口蹄疫(foot-and-mouthdisease,FMD) 是由口蹄疫病毒(foot-andmouth disease Virus, FMDV)引起的一種急性、熱性、高度接觸傳染性并可快速遠(yuǎn)距離傳播的動(dòng)物疫病，世界動(dòng)物衛(wèi)生組織（OIE）將其列為必須報(bào)告的動(dòng)物疫病，我國(guó)規(guī)定為一類(lèi)動(dòng)物疫病。其主要感染偶蹄獸，患病動(dòng)物的口、舌、唇、蹄、乳房等部位發(fā)生水皰，破潰形成爛斑。
病原
口蹄疫病原是口蹄疫病毒，屬小RNA 病毒科(Picornaviridae)口蹄疫病毒屬(Aphthavirus)，病毒粒子直徑為20 ～ 25nm，呈大致的圓形或六角形，無(wú)囊膜。FMDV 有A、O、C、SAT1、SAT2、SAT3 以及Asia 1 型7 個(gè)血清型，。該病毒不僅在各型間沒(méi)有交叉免疫性，同血清型的各亞型之間也僅有部分交叉免疫性?？谔阋卟《驹诃h(huán)境中有一定的存活能力，病毒在干燥糞便中存活14 d，泥漿中存活6 個(gè)月，尿中存活39d。在土壤中夏季可以存活3 d，冬季存活28 d。
流行情況
O 型毒株：2005 年，世界口蹄疫參考實(shí)驗(yàn)室將全世界O 型口蹄疫病毒株根據(jù)VP1 基因和流行地區(qū)統(tǒng)一劃分為10 個(gè)拓樸型（Topotype），又稱(chēng)基因型，這對(duì)于疫苗的制備和防疫有重大的指導(dǎo)意義。我國(guó)主要流行3 個(gè)拓樸型，即Cathay 拓樸型（古典中國(guó)型）的豬毒譜系、SEA拓樸型（東南亞拓樸型）Mya-98 譜系（ 緬甸98） 和ME-SA拓樸型( 中東- 南亞拓樸型) 泛亞譜系。全世界分離保存最早的Cathy 型毒株是1970 年香港株，至今該拓樸型病毒已流行40多年，并且在不斷衍變進(jìn)化。Cathy 型分為3 個(gè)進(jìn)化分支，分別是舊豬毒、新豬毒-1 和新豬毒-2。舊豬毒主要在1970—1993 年間流行，基本都是豬發(fā)病，代表毒株有OZK93，OR80 等；新豬毒-1 主要在1992—2005 年間流行，田間除了豬發(fā)病外，也有牛發(fā)病的病例，代表毒株如TAW97、ON92 等；新豬毒-2 在2005—2006 年被發(fā)現(xiàn)，是目前Cathy 型病毒的主要流行分支，臨床仍主要以豬發(fā)病為主，偶爾有牛的病例，其抗原較以前毒株發(fā)生了變異。Mya-98 譜系分屬于SEA 拓樸型，在我國(guó)流行已數(shù)十年，早期僅感染牛、羊，從2010 年初期開(kāi)始大規(guī)模引起豬發(fā)病，現(xiàn)已成為豬口蹄疫的主要流行毒株。泛亞譜系（PanAsia）1999 年從西邊入境，主要引起牛發(fā)病，而在周邊國(guó)家如越南，還有大量引起豬發(fā)病的報(bào)道。我國(guó)2010 年正式向OIE 報(bào)告豬O 型口蹄疫疫情，近年優(yōu)勢(shì)毒株為Mya-98 和新豬毒-2。
A 型毒株：A 型口蹄疫病毒可分為歐洲- 南美型、亞洲型、非洲型3 個(gè)遺傳拓樸型，其下包含多個(gè)不同區(qū)域的流行毒株。2013 年初，我國(guó)廣東省茂名市發(fā)生豬A型口蹄疫疫情，該流行毒株屬于亞洲拓樸型（Asia Topotype）東南亞97 毒株（Sea-97 Strain）。A/Sea-97 毒株是亞洲東南亞地區(qū)特有的一株A 型口蹄疫流行毒，可分為2 個(gè)進(jìn)化分支。2009 年以來(lái)我國(guó)發(fā)生的A 型口蹄疫（以湖北武漢2009 株為代表）屬于G1 分支，而新出現(xiàn)的廣東茂名豬A 型毒屬于G2 分支，很可能近期由境外傳入，而非國(guó)內(nèi)G1 毒衍化而來(lái)。
Asia 1 型：毒株Asia 1/JS/05 株僅在個(gè)別地區(qū)引起豬發(fā)病，2009 年5 月以后，我國(guó)再未見(jiàn)到Asia1 型臨床病例，也未監(jiān)測(cè)到豬病原陽(yáng)性。
預(yù)防
口蹄疫難以控制和根除的原因
FMDV 易感動(dòng)物種類(lèi)繁多，豬、牛、羊和各種野生偶蹄動(dòng)物（鹿、羚羊、野豬、野牛）；潛伏期短、發(fā)病急，感染性和致病力特強(qiáng)；傳播方式多，病毒變異性強(qiáng)；動(dòng)物機(jī)體對(duì)口蹄疫免疫應(yīng)答程度較低等?？谔阋咭呙缰荒茏钄嗯R床癥狀的出現(xiàn)，但不能阻止病毒進(jìn)一步繁殖并形成持續(xù)感染。牛可帶毒數(shù)年之久，豬不能持續(xù)感染，但排毒量非常大，給防控加大難度。豬口蹄疫的免疫目前我國(guó)采用以免疫控制為主的策略，免疫是口蹄疫防控綜合措施之一，免疫可以降低動(dòng)物的易感性；有效的免疫可以降低動(dòng)物之間病毒的傳播；可以減少病毒的排放數(shù)量。那么，如果發(fā)生了口蹄疫，應(yīng)急免疫接種疫苗能否控制疫病流行呢？試驗(yàn)表明，奶牛應(yīng)急免疫接種效果是比較好的，其次是羊，豬的應(yīng)急免疫接種效果最差，單純依靠疫苗接種并不能消滅豬口蹄疫，但可以減少病毒的傳播數(shù)量。豬群中暴發(fā)口蹄疫是否可以通過(guò)免疫來(lái)進(jìn)行控制仍然有疑問(wèn)。免疫不能防止傳播，但可以延緩暴發(fā)。群體免疫保護(hù)率達(dá)到85%，可提供群體保護(hù)，保證口蹄疫不會(huì)發(fā)生大流行。口蹄疫免疫可以減低發(fā)病次數(shù)，逐漸減少環(huán)境中病毒，但不會(huì)根除疫病，因此日常的生物安全措施對(duì)口蹄疫的防控尤其是豬口蹄疫防控是非常重要的。
影響口蹄疫疫苗免疫效果的因素
疫苗毒株與流行毒株匹配性
目前來(lái)講，豬口蹄疫主要是O 型、A 型。其中O 型是感染最多的，也是最難防控的，應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注?？谔阋吒餍烷g沒(méi)有交叉免疫性，同血清型的各拓樸型之間也僅有部分交叉免疫性，所以，疫苗毒株的選擇上，免疫用疫苗的制苗毒
株必須與流行毒株盡可能匹配。國(guó)內(nèi)使用的豬O 型口蹄疫滅活疫苗制苗毒株（ 見(jiàn)圖1）OZK/93株、OR/80 株、OS/99 株，已經(jīng)使用多年，對(duì)近幾年豬O 型口蹄疫流行優(yōu)勢(shì)毒株的免疫保護(hù)存在一些問(wèn)題。目前常用的制苗毒株為O/MYA98/BY/2010株（緬甸-98 譜系）、O/GX/09-7 株+O/XJ/10-11 株（ 新豬毒-2+Mya-98譜系）。為了有效地預(yù)防控制豬群口蹄疫，僅采用緬甸-98 系列毒株，而忽略豬群中流行了40 多年的一直在變異的Cathay 系列毒株，將是及其危險(xiǎn)的。采用新豬毒-2 和Mya-98 雙毒株疫苗對(duì)主要的O 型拓樸型有較好的保護(hù)譜。O 型口蹄疫疫苗對(duì)A 型口蹄疫沒(méi)有交叉保護(hù)作用，目前國(guó)內(nèi)A 型口蹄疫疫苗只有針對(duì)牛用的疫苗，暫沒(méi)有豬用的A 型口蹄疫疫苗。A 型口蹄疫病原陽(yáng)性省區(qū)仍以牛為主，目前對(duì)豬的敏感性和致病性不太確定。如果豬群對(duì)A 型口蹄疫有感染壓力，是否需要疫苗仍是需要慎重探討并得到主管部門(mén)的批準(zhǔn)。疫苗本身效力疫苗的效力（PD50）決定疫苗免疫保護(hù)效力的高低，2013 年6 月4 日，農(nóng)業(yè)部辦公廳印發(fā)了關(guān)于口蹄疫疫苗質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提升工作的通知，自2013 年9 月1 日起執(zhí)，執(zhí)行新生產(chǎn)的口蹄疫滅活疫苗及合成肽疫苗效力檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)由每頭份3PD50 提高到6PD50。而疫苗質(zhì)量控制中決定疫苗效力高低的關(guān)鍵因素是每單位疫苗中有效抗原含量的高低。疫苗的抗原含量在一定范圍內(nèi)與疫苗的效力呈正相關(guān)關(guān)系，歐洲高效疫苗的抗原含量4.1 ～ 10μg/ 頭份，但高于10μg 沒(méi)有意義。同時(shí)疫苗的效力也與制苗毒株的免疫原性密切相關(guān)。因此，濃縮苗效力要比普通苗效力高，由于口蹄疫病毒為滅活疫苗，加上病毒本身的不穩(wěn)定性，因此在制苗過(guò)程中條件與工藝的嚴(yán)格控制對(duì)于疫苗效力至關(guān)重要?？谔阋咭呙绲纳a(chǎn)工藝與疫苗病毒含量密切相關(guān)，采用最新的生物反應(yīng)器大規(guī)模懸浮生產(chǎn)與傳統(tǒng)的轉(zhuǎn)瓶培養(yǎng)工藝相比，極大地提高了制苗過(guò)程中單位體積內(nèi)的抗原產(chǎn)量，為高效疫苗的生產(chǎn)奠定了基礎(chǔ)。需要注意的是，牛的口蹄疫疫苗是不能用于豬的免疫，相反，豬的口蹄疫疫苗可以用來(lái)免疫牛。因?yàn)樨i的口蹄疫疫苗需要較高的抗原含量，特別是O 型口蹄疫疫苗。比如A 型， 豬的最小免疫劑量160 ng，640 ng 保護(hù)異源毒株攻毒，而牛只需要40 ng，荷蘭上世紀(jì)60—70 年代免疫豬，豬口蹄疫疫苗含抗原是牛的4 ～ 10 倍。
母源抗體的干擾
母源抗體具有兩重作用，既能保護(hù)幼齡動(dòng)物免受病原的侵害，但在實(shí)際生產(chǎn)中又有不利的一面，對(duì)疫苗免疫具有明顯的干擾作用。母源抗體對(duì)特異性抗原位點(diǎn)的“封閉”而阻止抗原位點(diǎn)與機(jī)體免疫相關(guān)細(xì)胞上的抗原受體結(jié)合等而導(dǎo)致免疫系統(tǒng)不能對(duì)抗原物質(zhì)產(chǎn)生反應(yīng)。母源抗體對(duì)口蹄疫疫苗免疫的影響。早有報(bào)道，但在臨床中尚未引起各個(gè)豬場(chǎng)足夠的重視。這也是目前很多豬場(chǎng)免疫失敗的根本原因，甚至疫苗的效價(jià)越高，母源抗體的干擾作用發(fā)揮越明顯。高世杰等測(cè)定了0、10、20、30、45、60 日齡仔豬的母源抗體，并通過(guò)對(duì)15、45、65 日齡仔豬接種口蹄疫疫苗后抗體水平檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，口蹄疫母源抗體可經(jīng)母乳傳遞給仔豬，不同日齡首免豬的免疫效果以65 d 組最好，45 d 組次之，15d 組則較差，說(shuō)明母源抗體效價(jià)的高低對(duì)試驗(yàn)豬的免疫應(yīng)答具有較大的影響；向華等采用微量細(xì)胞中和試驗(yàn)（SN）測(cè)定了臨床條件下母源抗體對(duì)口蹄疫疫苗免疫的干擾，在仔豬群母源抗體較高時(shí)，首免后豬群抗體水平明顯下降，并持續(xù)較長(zhǎng)時(shí)間。其他學(xué)者也進(jìn)行了一些母源抗體干擾試驗(yàn)，采用不同免疫時(shí)間檢驗(yàn)免疫效果，試驗(yàn)分為4 組，第1 ～ 3 組在第2、4、8 周齡分別免疫1 次，第4 組在第8 周齡和首免疫后4 周二免。結(jié)果顯示，在第8 周齡（含8周）之前免疫1 次，抗體不但沒(méi)上升，免疫后反而出現(xiàn)了下降趨勢(shì)，8周齡后做二免效果較好。母源抗體干擾還具有以下特點(diǎn)：母源抗體越高，干擾作用越大；疫苗抗原含量越高，干擾作用越大；疫苗毒株與抗體匹配性越高，干擾作用越大；只有首次免疫才受干擾，再次免疫就不受干擾。這就解釋了同樣的疫苗，為什么有的豬場(chǎng)免疫后不發(fā)病，有的發(fā)病，同一個(gè)豬場(chǎng)免疫了高效疫苗后反而容易發(fā)病，而免疫了普通苗或不免疫反而比較穩(wěn)定。
免疫程序不合理
不同的豬場(chǎng)往往根據(jù)自己的經(jīng)驗(yàn)來(lái)確定首次免疫時(shí)間和免疫次數(shù)，導(dǎo)致大量的免疫失敗現(xiàn)象。免疫日齡過(guò)早。一些母豬打過(guò)很多遍口蹄疫疫苗或者發(fā)病后康復(fù)，其所產(chǎn)仔豬往往具有很高的母源抗體；過(guò)去我們仔豬的免疫程序一般在4 ～ 5 周齡首免，現(xiàn)在疫苗的質(zhì)量水平有所提升，母源抗體在積累，免疫日齡過(guò)早，疫苗抗原和母源抗體中和，有效的免疫抗體不能產(chǎn)生，反而容易導(dǎo)致口蹄疫的發(fā)生。據(jù)報(bào)道，口蹄疫康復(fù)母豬所產(chǎn)仔豬母源抗體可達(dá)90 ～ 100 d，具有堅(jiān)強(qiáng)的保護(hù)力；仔豬細(xì)胞中和抗體＞ 1 ∶ 8 時(shí)免疫受到嚴(yán)重的干擾現(xiàn)象。因此具有堅(jiān)強(qiáng)免疫力的母豬所產(chǎn)仔豬在60 日齡以前是不能免疫口蹄疫的。免疫次數(shù)不夠。仔豬對(duì)口蹄疫免疫應(yīng)答程度較低，相對(duì)于牛和羊免疫效果差，豬免疫1 次不能得到較高的抗體滴度，且保護(hù)率低，豬至少要免疫2 次，在感染壓力大的季節(jié)甚至要免疫3 次。豬口蹄疫疫苗的免疫持續(xù)期一般在4 個(gè)月左右，所以在春防秋防時(shí)僅免疫1 次是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠的，并且口蹄疫基因型較多，需要較高的抗體水平才提供有效的保護(hù)力。過(guò)去液相阻斷ELISA 抗體要求≥ 1 ∶ 128 屬于99% 以上保護(hù)范圍，現(xiàn)在改為1 ∶64，豬免疫1 次很難大于1 ∶ 64。在疫苗抗原含量一定的情況下，只能增加免疫次數(shù)，實(shí)踐證明，多次免疫要好于1 次加量免疫。
疫苗儲(chǔ)藏與冷鏈
運(yùn)輸、存放時(shí)溫度未按疫苗保存要求，如保存溫度較高，油佐劑疫苗冷凍，易導(dǎo)致疫苗中有效抗原的降解或破乳，造成疫苗效力減小甚至完全失效。
疫苗使用
注射操作不規(guī)范，注射器的刻度不清晰，或注射時(shí)“打飛針”造成免疫的劑量不足。免疫接種前后豬只受到濕度過(guò)大、通風(fēng)不良、過(guò)冷、過(guò)熱、斷奶、限飼、長(zhǎng)途運(yùn)輸、脫水、突然換料、轉(zhuǎn)群或咬架等刺激，都可不同程度地造成應(yīng)激，導(dǎo)致豬體免疫應(yīng)答能力減弱。
豬體健康狀況
免疫抑制性疾病，如藍(lán)耳病和圓環(huán)病毒病，有這2 種疾病存在的豬群往往處于免疫抑制狀態(tài)，則更易感染口蹄疫病毒；霉菌毒素，飼料中的黃曲霉毒素、赫曲霉毒素、單端孢霉菌毒素均可以使T 和B 淋巴細(xì)胞免疫功能降低，導(dǎo)致疫苗抗原的免疫應(yīng)答能力減弱，造成免疫失敗。
制定科學(xué)的免疫程序
生產(chǎn)實(shí)踐中，選擇合適的疫苗，科學(xué)地免疫是保證仔豬群具有良好免疫力的重要措施。一般來(lái)講，后備豬，在170 日齡以前按照育肥豬免疫程序，配種前間隔1 個(gè)月免疫2 次；經(jīng)產(chǎn)母豬，1 年普免3 ～ 4 次，規(guī)模化場(chǎng)一般4 次，或配種前和產(chǎn)前1 個(gè)月各1 次；出生的仔豬根據(jù)抗體監(jiān)測(cè)確定首免日齡，出欄前免疫2 ～ 3 次；公豬，1 年3 次，豬群分為2 個(gè)批次分別免疫。根據(jù)對(duì)現(xiàn)有O 型雙價(jià)O/GX/09-7 株+O/XJ/10-11株（新豬毒-2+MYa-98 譜系）濃縮疫苗免疫抗體的監(jiān)測(cè)，母豬配種前和產(chǎn)前各免疫一次，母豬得到有效的保護(hù)并且仔豬   母源抗體保護(hù)可達(dá)80 ～ 100 d ；所產(chǎn)仔豬在10 月份至來(lái)年的4 月份，80 日齡、100 日齡、130日齡各免疫1 次效果最好，5 月至9 月，90 日齡、110 日齡各免疫1 次即可。實(shí)踐證明，生豬免疫3 次要好于2 次，2次好于1 次，免疫1 次基本無(wú)效，免疫3 次才能產(chǎn)生較高抗體并維持長(zhǎng)時(shí)間的抗體水平。豬場(chǎng)在威脅較大的情況下可以緊急免疫，以10 d 的間隔連續(xù)進(jìn)行3 次免疫，即1個(gè)月免疫3 次，用量小豬1+1+2 mL， 大豬2+2+2 mL， 這種強(qiáng)制性的免疫，可以產(chǎn)生較好的抵抗力。做過(guò)口蹄疫基礎(chǔ)免疫的豬場(chǎng)緊急免疫效果較好。也可參照狂犬病疫苗的免疫程序，0、3、7 d 連續(xù)3 次免疫，用量1+1+2 mL。
疫苗免疫效果的評(píng)估
臨床安全性，主要通過(guò)免疫對(duì)象對(duì)疫苗副反應(yīng)情況的評(píng)價(jià)，包括一般反應(yīng)、應(yīng)激死亡（2 h 內(nèi)）、母豬流產(chǎn)（3 d 內(nèi)）等。免疫學(xué)效果，主要通過(guò)免疫豬的群體免疫抗體合格率等進(jìn)行評(píng)價(jià)。2013 年國(guó)家動(dòng)物疫病強(qiáng)制免疫計(jì)劃要求存欄家畜免疫抗體合格率≥ 70% 判定為合格。O 型口蹄疫滅活類(lèi)疫苗采用正向間接血凝試驗(yàn)（IHA）或液相阻斷ELISA，合成肽疫苗采用VP1 結(jié)構(gòu)蛋白ELISA。但根據(jù)臨床檢驗(yàn)，幾種檢測(cè)結(jié)果與保護(hù)力關(guān)系不一致，不同試劑盒之間檢測(cè)結(jié)果差異大。VP1 抗體檢測(cè)方法僅能作為合成肽疫苗的免疫效果評(píng)價(jià)；IHA 抗體檢測(cè)方法雖操作簡(jiǎn)單，但50% 紅細(xì)胞凝集點(diǎn)很難把握，檢測(cè)結(jié)果因人員及經(jīng)驗(yàn)不同而偏差較大，且與攻毒保護(hù)率之間不存在線(xiàn)性相關(guān)關(guān)系。阻斷ELISA 是臨床中使用最多的，試劑盒既有進(jìn)口的也有國(guó)產(chǎn)的，廠(chǎng)家較多。但ELISA 是非常靈敏的檢測(cè)技術(shù)，檢測(cè)譜非常窄，可以定性，用來(lái)進(jìn)行抗體定量有一定疑議，不能過(guò)分依賴(lài)。ELISA 試劑盒的包被抗原與疫苗毒之間如果差異明顯，檢測(cè)結(jié)果必然偏大，這就要求檢測(cè)試劑盒進(jìn)行細(xì)分，明確表明是檢測(cè)什么毒株的，而不是檢測(cè)所有類(lèi)型的疫苗抗體。在臨床中，眾多養(yǎng)殖企業(yè)和檢測(cè)單位如果僅用ELISA 方法等來(lái)評(píng)估抗體水平的高低會(huì)存在偏差。為了能夠反映豬場(chǎng)真實(shí)抗體水平，最科學(xué)的是病毒中和試驗(yàn)來(lái)評(píng)估豬群保護(hù)能力和調(diào)整免疫程序。最近，趙建東等[6] 比較了以上3 種檢測(cè)方法檢測(cè)的免疫抗體與攻毒免疫保護(hù)率的相關(guān)性，表明液相阻斷ELISA（蘭州獸醫(yī)研究所生產(chǎn)）抗體水平與攻毒保護(hù)存在一定的相關(guān)性，在幾種ELISA 抗體檢測(cè)試劑盒中，只有蘭州獸醫(yī)研究所生產(chǎn)的口蹄疫O 型抗體液相阻斷ELISA檢測(cè)試劑盒要求對(duì)待檢的血清進(jìn)行梯度稀釋。群體保護(hù)效果，主要通過(guò)免疫豬的感染率、發(fā)病率等進(jìn)行評(píng)價(jià)。
臨床實(shí)際中，常常發(fā)生疫苗免疫失敗，造成免疫空白的個(gè)體或畜群，這些動(dòng)物極易被FMDV 感染，成為口蹄疫發(fā)生與流行的潛在危險(xiǎn)因素。探究其原因，主要是由于免疫程序不合理，母源抗體干擾和免疫抑制等因素所致。但是，口蹄疫的防控，疫苗免疫只是綜合防控措施之一，疫苗免疫不是萬(wàn)能的，重視豬場(chǎng)生物安全管理，改善飼養(yǎng)管理提高豬群健康水平更為重要。隨著科技的進(jìn)步和疫苗應(yīng)用的要求，疫苗生產(chǎn)工藝也在不斷完善。根據(jù)流行毒株而選用制苗種毒，抗原濃縮和無(wú)血清培養(yǎng)，佐劑的篩選，這些都能提高疫苗的效力和安全性。在疫苗配制上出現(xiàn)二價(jià)、三價(jià)的疫苗，細(xì)胞免疫和黏膜免疫的研究不斷深入，養(yǎng)殖水平也在不斷提高，相信不久的將來(lái)我國(guó)能夠很好地控制和消滅口蹄疫。

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